2.1.6. Репродуктивная система
Известно, что многочисленные химические вещества оказывают влияние на
репродуктивные функции мужчин и женщин. В некоторых случаях репродуктивная система
поражается механизмами, которые не специфичны, а относятся к другим тканям (например
металлы, которые связывают белки или разрушают клеточные мембраны). В других случая
репродуктивная система является первоначальной мишенью, но точный механизм не известен.
Подход в этом представлении концентрируется на гормональных механизмах токсичности,
корые более изучены. Для некоторых соединений будет проиллюстрировано влияние
метаболизма, хотя они действуют не через гормональный механизм.
Взгляд на физиологию и эндокринологию процесса репродукции помогает
рационализировать действие многих токсикантов, влияющих на репродукцию. Главный
участник в поддержании гормонального баланса – гипофиз, расположенный в основании
мозга. Эта главная эндокринная железа секретирует разнообразные гормоны, которые
регулируют секрецию других желез. Например, стероидный стимулирующий гормон (FSH)
стимулирует тиреоидную железу для производства стероидного гормона Т3.
Адренокортикотропный гормон (АСТН) стимулирует надпочечники для производства
гидрокортизона. Пролактин стимулирует молочную железу для производства составных частей
молока. Гормон роста стимулирует печень для производства соматомединов. Одной из
важнейших частей репродукции является секреция гипофизом фолликуло-стимулирующего
гормона и LH-гормона, которые действуют на гонады для стимулирования созревания клеток
зародыша и половых стероидов, соответственно.
Гипоталамус является центральной частью «гипоталамо-гипофизарно-гонадной цепи».
Гипоталамус, реагирующий на сигналы мозга, секретирует разнообразные гормоны, которые
взаимодействуют со специфичными типами клеток в гипофизе для высвобождения других
гормонов. Гонадотропный гормон (GnRH) стимулирует центральные клетки гипоталамуса для
секреции FSH и LH. Далее FSH стимулирует клетки в семяносных канальцах мужской половой
железы, поддерживая, таким образом, производство спермы. Тем временем LH стимулирует
клетки в мужской половой железе для синтеза тестостерона. Этот гормон входит в цикл и
влияет на функции вторичных мужских половых органов (простаты, семенного пузырька). Он
также участвует в петле негативной обратной связи, которая регулирует секрецию гормонов
из гипоталамуса и гипофиза, так что уровни половых стероидов поддерживаются на
нормальном уровне. Сценарий у женщин аналогичен. У женщин матка и молочные железы
являются вторичными половыми органами, на которые действуют эстроген и прогестерон.
Цепь обратной связи, включающая в себя гипофиз и гипоталамус, точно такая же, но более
сложная.
Овуляция. При рождении у новорожденной содержится 3-4*105 незрелых
фолликул, но к половой зрелости половина теряется самопроизвольно и к 30 годам их
количество составляет порядка 25 тысяч. В течение репродуктивного времени жизни женщины
200-300 из них созревает. В каждом цикле несколько фолликул разрушается, но обычно
только одна из них выпускается в яйцеклетку (рис 30-15). После освобождения, остаток
фолликул секретируют прогестерон для приготовления слизистой оболочки матки к
беременности. Если яйцеклетка оплодотворяется, эмбрион секретирует хорион-гонадотропный
гормон (hCG). Это стимулирует оставшиеся фолликулы продолжать секретирование
прогестирона до тех пор пока плацента сможет принять на себя эту функцию.
Для понимания естественного цикла овуляции и того, как он может быть нарушен
токсичными веществами или умышленно контрацептическими веществами было сделано
исследование гормональных влияний на этот процесс. В начале цикла FSH ведет к
созреванию нескольких фолликул в яичнике и к увеличению эстрогена. Когда уровень
эстрогена возрастает до критического уровня, гипофизом секретируется LH, который
вызывает овуляцию, продолжая значительно увеличивать уровень прогестерона. Если
оплодотворение не происходит, то уровень полового стероидного гормона уменьшается до
начального значения. Отмечено, что гормональные сигналы являются эффективными. Ткани у
женщин и мужчин должны чувствовать уровни половых стероидов и других гормонов по
средством их соответственных рецепторов на поверхности клеток, для таких полипептидов
как FSH и LH, или цитоплазматических рецепторов для стероидов.
Контрацепция. В прошлом веке ученые подтвердили, что секреция из яичника
предотвращает овуляцию в течение беременности. Согласно с этим в 1927г было
опубликовано, что кормление грызунов экстрактами яичников и плаценты вызывало
временное бесплодие. К 1937г прогестерон был изолирован из яичника. Также было
обнаружено, что он может быть контрацептивом для кроликов и крыс. В 1950-х годах была
показана способность прогестерона прекращать овуляцию у людей при проведении
клинических испытаний. В 1970-х годах доза была понижена для избежания побочных
эффектов. Также было обнаружено, что эстроген действует совместно с прогестероном, так
что маленькая доза синтетического эстрогена была включена в производстве таблеток. Это
давало эффективное подавление FSH и LH маленькой дозой стероидов. Более поздняя работа
в 1981г по синтезу половых стероидов привела к разработке вещества под названием RU484.
Это вещество является лигандом для прогестеронового рецептора, блокирующим его функцию
(антогонист). Таким образом, если принимать его в период первых девяти недель
беременности, то это изменяет подготовку утробного содержимого и вызывает отчуждение
эмбриона. RU484 используется во Франции с 1988г для терапевтических абортов.
Продолжаются попытки ввести это вещество в применение в США.
Терапевтические эстрогены. Обычно после менопаузы уменьшение эстрогена
приводит к ощущению дискомфорта. Уменьшение эстрогена также приводит к остеопорозу
(утоньшению костей) в 25% случаев у женщин после менопаузы, поэтому они имеют высокую
вероятность перелома бедра при незначительном происшествии. Для смягчения этих
симптомов предпринимается эстроген-замещающая терапия, которая имеет выгодную сторону,
понижая сердечно-сосудистые заболевания. Первоначально использовались чрезмерно большие
дозы, однако это влекло за собой повышение риска внутриматочной карциномы в 5-15 раз.
Сейчас используется комбинированная гормон-замещающая терапия, которая обеспечила
понижение эстрогеновых доз и включает низкие дозы прогестина, который ингибирует
размножение внутриматочных клеток.
Диэтилстилбестрол
Синтетический эстроген DES (диэтилстилбестрол) является примером терапевтического
гормона,который при употреблении беременными женщинами вызывает серьезные разрушающие
эффекты в половых органах младенцев обоих полов. Он также вызывает редкие случаи рака
половых органов у младенцев женского пола. Это обстоятельство повлекло за собой запрет
на использование этого гормона в течение беременности.
Эстрогены из окружающей среды. Примерно с середины 20-го века известно, что
растения содержат имитаторы гормонов млекопитающих, которые могут нарушать репродукцию
у домашних животных. Первые заключались в том, что определенный тип клевера, растущий
в Австралии, содержит по крайней мере пять фитоэстрогенов, влияние которых при
употреблении в пищу мешает репродукции овец. Подобные наблюдения были сделаны и у
других домашних животных и у диких видов, употребляющих клевер в пищу. Тестирование
экстрактов растений на активность первоначально показало способность эстрогеновых
соединений вызывать увеличение половых путей у грызунов женского пола. После
биоисследования грызунов, позволившего идентифицировать такие соединения (коуместрол),
аналитические тестирования показали, что большенство жидких белковых концентратов,
содержащих фитоэстрогены, не вызывают проблем.
Коуместрол
В начале изучения рецепторов для гормонов исследователи были поражены совершенной
стереоселективностью этих белков: малейшие изменения в структуре лиганда обычно
вызывали драматические эффекты, влияющие на их свойства и последующую активность.
Удивительно было обнаружить, что химические соединения из окружающей среды, которые не
были близко похожи на эстроген, были способны связываться с этими рецепторами, хотя и
слабо, а также имели незначительное гормональное действие.
o, p’-DDT
Среди первых пестицидов это качество было открыто у о, р’-DDT. Позднее у таких веществ
была обнаружена способность вызывать губительные эффекты на дикую природу (включая птиц
и рыб), а также и у людей в случаях высокого уровня воздействия. После этого, для
многих веществ была показана способность быть слабыми лигандами для эстрогенового
рецептора.
В многочисленных поселениях Европы, благодаря индустриальным загрязнителям
речных вод, мужские особи рыб аккумулируют в печени белки, называемые вителлогенинами,
которые являются компонентами яйцеклеток женских особей. Эти белки появляются в
результате стимулирования эстрогеном. Были замечены гормональные нарушения у мужских
особей пантер во Флориде, которые предположительно вызываются загрязняющими веществами,
состав которых остается невыясненным.
Такие наблюдения повысили тревогу среди некоторых ученых, которые считают, что
эстрогены из окружающей среды являются вероятной причиной ежегодного увеличения рака
грудной железы приблизительно на 1% в США с 1940-х годов, а также случаев раннего
полового созревания у девушек. Другие ученые скептичны и считают, что низкие уровни
эстрогенов в окружающей среде являются достаточными для вызывания эффектов у всего
населения, хотя чувствительные индивиды и те, кто живет в сильно загрязненных
регионах, наиболее подвержены риску.
Мишени в мужских половых органах. Семенные канальцы мужских половых желез
генерируют порядка 106 сперматозоидов в день. Этот процесс требует надлежащую функцию
клеток, расположенных между канальцами. Эти клетки стимулируются LH-гормоном для
синтеза тестостерона, который необходим для стимулирования клеток Сертоли и других
органов вне мужских половых желез. Надлежащая функция этих клеток, найденных на
внутренней части канальцев, требует FSH-гормона. Клетки Сертоли – это оберегающие
клетки для сперматогоний, помогающие им разделяться и созревать. По этой причине
вещества, которые уменьшают количество этих клеток, вызывают сопутствующее уменьшение
количества спермы.
Два токсина, n-гексан и 1,3-динитробензол, влияют на репродуктивные функции
мужчин. Мишенями для этих токсинов являются клетки Сертоли, но причины этого не ясны.
Оба соединения становятся токсичными в результате реакций метаболизма. Для каждого
случая возможно появление нескольких метаболитов.
При метаболизме 1,3-динитробензола происходит удаление одной из его нитрогрупп с
образованием нитрозил-анион радикала. Затем образуется нитрозопроизводное, затем
гидроксиламин, и в конце образуется амин. Считается, что нитрозил-радикал и
гидроксиламин неустойчивы и могут окисляться, образуя супероксиды. При высоких уровнях
воздействия, цикл удаления и окисления производит больше супероксидов, чем клетка
может подвергнуть детоксикации, в результате чего происходит разрушение.
Назад
Далее
Сайт управляется системой
uCoz