2.1.5. Нервная система
Нервная система является также мишенью токсичных веществ. Американским
институтом гигиены подсчитано, что из 588 токсичных соединений 28% главным образом
действуют на нервную систему. Эта чувствительность возникает из-за сложного строения
нервной системы и ее первостепенной функции для всего организма. Повышенная
чувствительность в период развития плода отражает продолжительный период, требующийся
для сортирования клеток, запланированного истощения и создания соответствующего
взаимодействия. К тому же, так как клетки нервной системы существенным образом не
размножаются после рождения, повреждение, приводящее к гибели клетки или потери
функции, является кумулятивным и может вызвать появление симптомов через много лет
после незначительного воздействия. Открытие веществ, которые могут вызывать появление
симптомов Паркинсонизма, привели к размышлению о том, что хроническое воздействие
веществ из окружающей среды является причиной увеличения встречаемости этих симптомов и
других заболеваний нервной системы. На сегодняшний день произведена оценка влияния
70000 коммерческих химических соединений на нервную систему.
Центральная нервная система (головной и спиной мозг) управляют периферической
нервной системой и управляет ее функциями. Периферическая нервная система является
запутанной сетью, содержащей в себе большое разнообразие потенциальных сайтов для
воздействия токсичных веществ. Центральная нервная система защищается от заурядных
воздействий с помощью специализированных, тесно соединенных эндотелиальных клеток,
выстилающих кровяные капилляры. Сетчатка глаза и некоторые компоненты периферической
нервной системы также защищены. Этот барьер более эффективен для заряженных соединений
и менее эффективен для липофильных веществ. При рождении этот барьер формируется не
полностью, и у недоношенных детей может быть разрушен с помощью веществ, которые
позднее проникнуть не смогут.
Нейроны выполняют основные функции нервной системы. Найдено большое
разнообразие нейронов, которые выполняют специализированные функции. Основные
биосинтетические функции клетки, такие как синтез белков, происходят в теле клетки.
Передаваемая информация принимается дендритами. Когда эта информация достигает
достаточного уровня, она передается по- средством электрического импульса по аксону.
Аксоны формируют разветвления на конце, которые соединяются с другими нейронами или
мышечными клетками, которые принимают этот импульс.
Нейроны обычно имеют избыток отрицательного заряда на внутренней стороне. Этот
заряд нейрона поддерживается благодаря ионным насосам, для работы которых необходима
энергия (АТФ). Самым важным насосом является натрий-калиевый АТФ-зависимый насос,
который поддерживает концентрацию калия снаружи клетки приблизительно в 20 раз выше,
чем внутри, а концентрация натрия внутри составляет только одну десятую концентрации
снаружи.
Концентрация хлорида снаружи выше, чем внутри. Из-за дифференцированного
заряда возникает электрический потенциал, равный приблизительно 70 мВ. Так как
разноименные заряды разделены маленьким расстоянием, то электрическое поле достаточно
велико, порядка 100 кВ/см. Особенностью аксона является высокая частота натриевых
канальцев в плазматической мембране. Конформация этих белков (канальцев) зависит от
электрического поля. При обычном потенциале они находятся в закрытом состоянии и не
дают ионам натрия входить и выходить из клетки. Однако когда вольтаж возрастает до
критического уровня (~30 мВ), обеспечивается движение катионов через каналец, белок
которого находится в открытой конформации. Когда в клетку поступает достаточная
концентрация натрия, полярность в данном натриевом канальце изменяется на
противоположную. Каналец закрывается и остается короткое время в инактивированном
состоянии. Тем временем, изменившееся напряжение открывает калиевый каналец,
позволяющий ионам калия выходить из клетки, таким образом, помогая восстанавливать
первоначальный потенциал, а затем он закрывается. В пределах короткого промежутка
времени, миллисекунды или около того, каналец восстанавливает способность передавать
потенциал действия. Это означает, что аксон способен передавать тысячу импульсов в
секунду. Абсолютное количество ионов, переносимых во внутрь и наружу, мало по
сравнению с общим количеством в клетке.
Аксоны очень разнообразны по длине: они могут быть короткими (менее 1 мм) или
очень длинными (более 1 м). Когда потенциал достигает разветвления на конце аксона,
импульс может перейти на другой нейрон или на мышечные клетки посредством синапса. Эта
передача происходит с использованием ионных канальцев, конформация которых зависит от
лиганда. Канальцы являются рецепторами для маленьких молекул – нейропереносчиков.
Связывание лиганда заставляет их перейти от закрытого в открытое состояние.
Активированные нейропередатчиками ионные канальцы в синапсах в открытом состоянии
позволяют перемещаться ионам, тем самым, изменяя потенциал мембраны.
Хорошо изученный вид синапса, когда он выполняет роль нейромышечного
соединения, используя для этого ацетилхолин как нейропередатчик. В соединении на
плазматической мембране (постсинаптическом терминале) мышечных клеток найдено огромное
количество ацетилхолиновых рецепторов, расположенных напротив пресинаптического
терминала аксона. Когда потенциал достигает конца аксона, открываются потенциал-
зависимые кальциевые канальцы на плазматической мембране, позволяя ионам кальция
устремляться в цитоплазму. Концентрация кальция снаружи клетки 1-2 мМ, а в
цитоплазме 0,1 мкМ. Ионы кальция индуцируют миграцию маленьких цитоплазматических
пузырьков, каждый из которых содержит порядка 10 тыс. молекул ацетилхолина, к
пресинаптической мембране. Молекулы ацетилхолина, высвободившись из пузырька, быстро
диффундируют в постсинаптическую область и в течение 0,1 мсек активируют рецепторы.
Ацетилхолиновые рецепторы быстро открываются (1 млсек), способствуя движению катионов
(особенно натрия), которые деполяризуют постсинаптическую мембрану и затем закрываются.
еполяризация открывает натриевые канальцы, распространяющие потенциал, который
деполяризует целую плазматическую мембрану мышечной клетки. Это открывает кальциевые
канальцы в плазматической мембране, а затем в саркоплазматической сети. Затем ионы
кальция вызывают сокращение мускулатуры.
Эта система предназначена не только для превращения сигнала из нейрона в
мышечную активность, но также для предотвращения сверхактивности. Ацетилхолин,
производимый потенциалом нейрона, обычно не вызывает продолжительную стимуляцию
мышечной ткани, так как он быстро удаляется из синаптической трещины. Однако нейроны
имеют специализированные транспортеры, предназначенные для возращения освобожденных
нейропередатчиков, так как большинство из них могут быть возвращены в пузырьки и снова
участвовать в цикле. Этот процесс может иметь затруднения, когда в нейрон может
попадать токсикант, близкий по структуре с нейропередатчиком, что впоследствие может
привести к нарушению нейрона. В случае ацетилхолина, нейромышечное соединение также
содержит ацетилхолинэстеразу, которая гидролизует сложный эфир, образуя ацетат и холин.
Функцию нейромедиаторов выполняют многие маленькие молекулы, включая аминокислоты,
пептиды и другие разнообразные соединения. Нейропередатчик связывается с ионным
канальцем в постсинаптической мембране, тем самым, обеспечивая движение
ионов.
Ацетилхолиновые рецепторы также найдены в синапсе между нейронами и центральной
не рвной системой. Как уже было сказано ранее, ацетилхолиновым рецептором в
нейромышечном соединении является катионовый каналец, который обеспечивает
деполяризацию мембраны в открытом состоянии. Это приводит к открыванию натриевых
канальцев, которые распространяют деполяризацию. Катионовые канальцы, которые
связываются с другими нейропередатчиками, такими как серотонин или глутамат, обладают
такой же функцией. Но некоторые лиганд-зависимые канальцы специфичны для перемещения
хлорид-ионов. Когда они открыты, хлорид-ионы заходят в клетку в результате градиента
концентрации и таким образом увеличивают поляризацию. Если открыто несколько
катионовых канальцев, но их недостаточно для достижения порога, потенциал не будет
перемещаться. Хлоридные канальцы являются ингибиторами, и если эти канальцы будут
блокированы стрихнином, то могут возникнуть конвульсии и смерть.
Рецепторы нейропередатчиков обычно не функционируют как отдельная молекула
белка. Они являются специфичными мультисубъединичными комплексами, чаще всего из
неодинаковых мономеров. Более того, каждый вид субъединиц может существовать в
нескольких формах, образованных отличающимися генами или в результате альтернативного
сплайсинга. Показательным примером является ацетилхолиновый рецептор. Рецепторы,
располагающиеся в постсинаптической мембране нейромышечншго соединения, являются
чувствительными к никотину, поэтому они известны как никотиновый субтип. Другой вид
ацетилхолинового рецептора является намного более чувствительным к искусственному
лиганду, мускариновой кислоте, поэтому он известен как мускариновый субтип. Такое
разнообразие помогает объяснить различающуюся чувствительность рецепторов к токсичным
агентам. Например, яд курраре инактивирует никотиновые рецепторы, в то время как
атропин инактивирует мускариновые рецепторы.
Токсины, влияющие на возбуждение.
Глутаминовая кислота является важнейшим передатчиком возбуждения в нервной
системе. Некоторые субтипы глутаминовых канальцев обнаруживались в экспериментах с
искусственными аналогами глутаминовой кислоты. Около 30 лет назад было обнаружено, что
введение глутаминовой кислоты или некоторых ее аналогов новорожденным крысам может
привести к смерти некоторых нейронов. Последующие исследования показали, что когда эти
нейропередатчики были введены в мозг, близлежайшие нейроны погибли, хотя аксонам,
берущим начало из клеток, находящихся снаружи этого окружения, не был причинен вред.
Эта работа породила идею о том, что высокие уровни стимуляторов возбуждения могут быть
вредоносными. Эти исследования привели также к размышлению о том, что хроническое
воздействие агентов окружающей среды, аналогов нейропереносчиков, может приводить к
заболеваниям, связанным с разрушением нервной системы, таким как болезнь Паркинсона и
болезнь Альцгеймера.
Нейролатеризм, известный с давних времен и характеризующийся частичным
параличем, является результатом воздействия токсинов возбуждения. Эта болезнь
обнаружена по всему миру, включая Европу, но сейчас в большинстве случаев она
встречается в очень бедных странах, в частности в Индии, Бангладеш и Эфиопии. Причина
заболевания заключается в горохе из бобовых Lathyrus savita. Это выносливое,
дикорастущее растение, буйно растущее независимо от погодных условий. Их зерна содержат
(порядка 0,5% от веса) необычную аминокислоту β-оксалиламиноаланин, которая
является потенциальным лигандом для АМРА субтипа глутаминового рецептора. Побеги,
которые содержат такой же уровень аминокислоты, также употребляются в пищу. После
употребления порядка 100 г/день зерен в течение нескольких лет, у некоторых людей
обнаруживаются ранние симптомы латиризма. Последующее употребление приводит к
необратимой слабости в ногах с болями и судоргами, а так же с последующими трудностями
при хождении. Продолжительное употребление в пищу приводит к смерти, но механизм этого
не известен.
Другим аналогом нейропереносчика, содержащимся в пищевых продуктах и
разрушающим нервную систему, является домоиковая кислота. Большие дозы этого вещества,
введенные крысам или обезьянам, вызывают апоплексический удар. У людей это вещество в
низких дозах вызывает диарею и потерю памяти. Домоиковая кислота аккумулируется в
ракообразных, которые питаются диатомовыми водорослями, синтезирующими это вещество во
время цветения. Поэтому перед употреблением в пищу ракообразные проходят тестирование
на содержание домоиковой кислоты. Это является предупредительной мерой. Такими
анализами занимается аналитическая химия, но это достаточно сложная задача, так как
существует одиннадцать изомеров этого соединения. Недавно для анализа стали применять
биохимические методы с использование клонированных рецепторов. Это позволило определять
активность образца без определения отдельных изомеров.
Многие высокотоксичные вещества, вызывающие невропатологии у людей,
синтезируются водорослями и могут аккумулироваться в рыбах и моллюсках. Некоторые из
них подавляют возбуждение в результате связывания с ионными канальцами аксонов, которые
обеспечивают передачу электрических импульсов и их инактивацию.
Однако некоторые из таких веществ могут использоваться в фармакологии, вызывая
гиперполяризацию и ингибируя передачу электрических импульсов. Бензодиазопины
являются популярными транквилизаторами, подавляющими беспокойство. Они связываются с
GABA рецепторами, хлоридными канальцами и увеличивают ионный поток, таким образом,
увеличивая натуральное ингибирование активности. Эти соединения являются эффективными,
имеют высокий терапевтический индекс и не вызывают привыкания. Однако некоторые
вещества в этом классе имеют высокую гипнотическую активность и могут вызывать
кратковременную потерю памяти. Одним из таких веществ является флунитразепам, который
не одобрен в США к использованию по этой причине.
Тяжелые металлы. Ртуть попадает в окружающую среду по нескольким
механизмам. Существенное количество попадает из минералов. Такое же количество (порядка
5 млрд г в год) поступает в результате горения ископаемого топлива, которое содержит
ртуть в концентрации 1ppm.
Ионы ртути могут метилироваться микроорганизмами и накапливаться в липидах.
Недавно внимание заострилось на содержании ртути в организме человека. Ртуть может
воздействовать в виде ионной и метилированной формы, а также в виде паров. Соли ртути
являются растворимыми, поэтому они чаще всего воздействуют на почки. Вдыхание паров
ртути вызывает воспаление легких. Ранние симптомы включают: усталость, уменьшение
концентрации внимания, потеря аппетита и тахикардия. Сильное воздействие может
приводить к спазмам, потери памяти, повышенной возбудимости, депрессии и галлюцинациям.
Метилированная ртуть накапливается в коре головного мозга. У плода метилированная форма
ртути накапливается в 20 раз интенсивнее, чем ионы ртути, что было показано
воздействием ртутью на беременных животных. К тому же концентрация ртути у плода в два
раза выше, чем у матери, а ртуть нарушает функции мозга у новорожденных. Воздействие
ртути в зрелом возрасте приводит к целому спектру симптомов, включая потерю
чувствительности, слуха и зрения, а в некоторых случаях даже к смерти.
Воздействие ртути на человека является вездесущим. Горение и добыча ископаемых
приводит к выбросам ртути в воздух. Некоторые люди получают высокую концентрацию через
краску (особенно дети) или пищу, приготовленную в керамической посуде, покрытой
глазурью, которая содержит ртуть.
У старых людей порядка 95% ртути в организме сосредоточено в костях, где в
течение жизни накапливается 200-500 мг ртути. Основная часть находится в красных
кровяных тельцах, что укорачивает их жизнь. Почки также накапливают ртуть, в результате
чего разрушаются проксимальные трубочки, что приводит к фиброзу. Уменьшение выделения
уриковой кислоты является результатом ослабления функций почек. Уриковая кислота
кристаллизуется и вызывает подагру. Ртуть также может приводить к нарушению
репродуктивной функции, включая стерилизацию, а также может вызывать смерть
новорожденных.
Нервная система является наиболее серьезной мишенью воздействия ртути. Сильное
воздействие приводит к разрушению мозга (энцефалопатии), характеризующееся
раздражительностью, вялостью, потерей аппетита, атаксией и даже эпилепсией. Наиболее
чувствительными являются дети. Исследования показали линейное уменьшение коэффициента
IQ от содержания ртути в крови в диапазоне 0,05-0,35 мкг/мл.
Токсины микроорганизмов. Люди подвергаются воздействию огромного
количества токсинов, вырабатываемых бактериями, которые специфично воздействуют на
разнообразные ткани. Токсины холеры, столбняка, дифтерии и ботулизма имеют схожие
механизмы воздействия. Они все синтезируются как одинарные полипептидные цепи, которые
способны формировать димеры, связанные дисульфидными мостиками. Тяжелая цепь в димере
отвечает за тканеспецифичность и за проникновение токсина в клетку. Внутри клетки
дисульфидные мостики разрушаются, после чего легкая цепь становится активированной.
Легкие белковые цепи у столбняка и ботулизма являются цинк-зависимыми. Они приводят к
нарушению секреции нейропереносчиков, которые обеспечивают взаимодействие с
плазматической мембраной в синапсе. В случае ботулизма отсутствие секреции
нейропереносчиков приводит к частичной парализации конечностей, так как токсин
действует на спинной мозг. Для сравнения, при столбняке возникает спастическая
парализация. Известно семь изоформ токсина ботулизма, которые различаются по
протеолитической специфичности. Однако три изоформы взаимодействуют с одним и тем же
белком, но разрезают его в разных местах. Видовые различия в чувствительности к
ботулизму (человек и мышь в 1000 раз более чувствительны, чем крыса) определяются
аминокислотными последовательностями в белках.
Яды. Хищники должны обладать методами поимки и обездвиживания своих
жертв. Многие используют для этой цели яды. Змеи вводят своим жертвам различные
деградирующие ферменты, включая фосфолипазы, протеазы и нуклеазы. Наиболее
эффективными обездвиживающими жертву компонентами являются небольшие белковые токсины
(порядка 7 кДа), которые связывают и инактивируют ацетилхолиновые рецепторы в
нейромышечных соединениях. Соединения этого класса имеют очень высокое сродство к
рецептору в диапазоне 0,01-1 нМ.
Вместо ингибирования ацетилхолинового рецептора, яд африканской древесной змеи
содержит пептидный компонент, который связывает и инактивирует ацетилхолинэстеразу.
Этот яд также содержит токсин, инактивирующий ворота калиевых канальцев, которые
деполяризуют аксон между импульсами.
Яды, которые воздействуют на ионные канальцы, часто состоят из смеси
компонентов, одни из которых блокируют определенные канальцы в открытом состоянии, а
другие - в закрытом. Яды актиний и пчел содержат пептиды, которые действуют на калиевые
канальцы, а так же пептиды, которые действуют на натриевые канальцы. Морские улитки
обездвиживают своих жертв (включая рыб по размерам больших, чем они сами) концентратами
пептидов, которые содержат компоненты действующие на калиевые, натриевые и кальциевые
канальцы, а так же другие пептидные ингредиенты, являющиеся нейротоксинами. Многие
токсины ядов достаточно специфичны и поэтому нашли широкое применение для использования
в экспериментах по изучению активностей ионных канальцев нервной системы млекопитающих,
включая человека.
Инсектициды. При производстве достаточного количества пищи для
растущего населения мы стали зависимыми от разнообразных инсектицидов. Они, как
правило, воздействуют на нервную систему и, следовательно, их действие протекает
быстро. Главной целью инсектицидов являются хлоридные канальцы (γ-
аминобутариковая кислота, циклодиены), натриевые канальцы (ДДТ) и ацетилхолинэстераза
(органофосфаты). Широкое применение этих веществ привело к развитию устойчивости
насекомых. Одиночные точечные мутации, повышающие устойчивость к циклодиенам, найдены у
некоторых видов (тараканы, москиты, комнатные мухи, плодовые мушки, алейродиды, хрущак
каштановый). Точечные мутации, повышающие устойчивость натриевых канальцев к ДДТ,
найдены у шести видов (комнатные мухи, москиты, тараканы, тля персиковая, моль
капустная, табачная листовертка-почкоед). Одна из нескольких дополнительных точечных
мутаций может также привести к суперустойчивости.
К счастью для нас, наша нервная система является нечувствительной к действию
таких инсектицидов как циклодиены и ДДТ. Однако мы очень чувствительны к
органофосфатам, которые первоначально разрабатывались как отравляющие вещества для
ведения войны. Органофосфаты синтезируются в виде тиоформы (R3P=S), которая является
относительно стабильной. Когда это соединение попадает в насекомое (или в человека),
оно переходит в оксоформу (R3P=O), которая быстро взаимодействует с
ацетилхолинэстеразой. Эти соединения вызывают смерть не только при вдыхании, но и при
взаимодействии с кожным покровом. Изучение биохимии ацетилхолинэстеразы демонстрирует,
что активные сайты остатков серина участвуют в гидролизе ацетилхолина, образуя
интермедиат О-ацетилсерин, который быстро гидролизуется. Таким образом, органофосфаты
инактивируют ферменты, тем самым, замедляя гидролиз.
Злоупотребление наркотиками. Ядра accumbens были открыты как своего
рода центры удовольствия в мозге, где рост уровня допамина-нейропереносчика
воспринимался как удовольствие (эйфория, блаженство). Множество признаков указывает на
злоупотребление наркотиками (включая никотин), как на стимуляторы уровня допамина в
организме, который (уровень) отвечает за чувства удовольствия, вызываемые наркотиками.
Экспериментальные животные будут добровольно сами принимать эти наркотики, что говорит
о взникновении привыкания к наркотическим препаратам. У людей и животных привыкание или
уменьшение чувствительности к таким агентам происходит так, что требуются для получения
соизмеримого удовольствия большие дозы. Дозы наркотика могут стократно возрастать, что
выходит далеко за пределы того, что изначально являлось летальным воздействием.
Окончательное прекращение потребления наркотиков впоследствие вызывает дисфорию (в
противоположность эйфории), так как тело реадаптируется к нехватке экзогенных агентов.
Наркоманы в это время идут на то, чтобы продолжать принятие наркотиков в еще больших
дозах. Реабилитация наркоманов – это долгий процесс, обычно длящийся долгие годы.
Наркотическая зависимость была сравнима в масштабах с хроническими заболеваниями,
такими, как: диабет, астма и повышенное кровяное давление. Многие исследования в
области злоупотребления наркотиками направлены на понимание молекулярной основы
действия наркотика, толерантности организма и реакцию отказа от наркотиков на их
воздействие. Один из подходов к пониманию действия наркотиков был направлен на поиск их
рецепторов. Это первый шаг в понимании путей сигнальной трансдукции. Последние работы
указывают на важность серотониновых путей в возбуждении при наркотическом воздействии,
а также на важность глутаматовых путей, особенно рецепторов NMDA, в развитии тяги к
большему количеству наркотиков.
Фармакологические свойства опиоидов известны с древних времен. Выделение
наиболее активного компонента - морфина было впервые описано в 1803. Героин
(диацетилморфин), который имеет более высокую скорость проникновения в мозг, был
синтезирован в 1874. Морфин и его активные природные аналоги, такие как кодеин,
вызывают не только эйфорию, но также являются хорошими анальгетиками и высоко
эффективны в борьбе с диареей. Много усилий было положено на попытки сделать
производные этих соединений, которые вызывают только обезболивание без эйфории, но до
сих пор только с ограниченным успехом. Однако был разработан эффективный антагонист
(для лечения передозировок), такой же долгоживущий, хотя гораздо менее
эффективный, производное (метадон), которое полезно в реабилитации. Несмотря на то, что
он не вызывает эйфории (преимущество в лечении), он достаточно силен, чтобы избежать
синдромов ломки. Допустимо прописывать его для раковых больных в целях облегчения
боли, что также устраняет потребность в марихуане.
Изучение рецепторов привело к выявлению трех основных подтипов рецепторов
морфия, которыми оказались G-белки (Gi). Они сдерживают образование аденил-циклазы в
целевых нейронах, таким образом, увеличивая проводимость каналов калия, уменьшая
проводимость каналов кальция и вызывая гиперполяризованное состояние. Как именно это
приводит к обезболиванию неясно; пациенты, находящиеся на лечении для избавления от
наркотической зависимости, говорят, что боль не ушла и даже не уменьшилась, они просто
больше не воспринимают ее как нечто, вызывающее отвращение. Эндогенные лиганды для
рецепторов, два из которых являются пентопептидами, выведенными из предшественников,
были обнаружены и названы эндорфинами (эндогенный морфин).
Амфетамин был впервые синтезирован в 1887. Он относится к фармокологически
активным компонентам некоторых растений Восточной Африки и Китая и известен своими
целебными свойствами. Раньше этот препарат прописывался в таблетках для лечения
нарколепсии (внезапный сон) в 1935 и был отдан военным в 1940-ых для поддержания боевой
готовности. В 50-ые и 60-ые годы он принимался студентами и дальнобойщиками для
поддержания активности без сна и отдыха. Препарат медленно поглощается при оральном
принятии, но когда вводится внутривенно или (особенно метамфетамин) ингаляцией, то
вызывает чувство удовольствия, ведущее к злоупотреблению «скоростными чудачествами».
Агенты класса амфетамина перемещаются допаминергическими нейронами, препятствуя
реабсорбции допамина и ускоряя выбрасывание допамина из внутриклеточных пазух. Так как
действие препарата проходит быстро, то лица, злоупотребляющие наркотиками, могут
принимать дозы с двух часовыми интервалами в течение нескольких дней, а
потом «ломаются» (спят в течение долгого периода). Привыкание возникает быстро, требуя
увеличения доз, а последующее воздержание характеризуется вялостью, депрессией и, в
основном, неприятными чувствами. Продолжительное употребление может вызвать
галлюцинации и психозы, напоминающие параноидную шизофрению. Амфетамины запрещены для
занятий спортом, потому что они улучшают исполнение. Но его производные все еще
используются для борьбы с потерей веса для улучшения аппетита (включая
фенолпропаноламин в Дексатриме и в Риталине) и для лечения гиперактивного дефицита
внимания у детей.
Амфетамин
Метамфетамин
Кокаин впервые был обнаружен в кустарнике Южной Америки. В период
завоевания этого континента, испанцы впервые наложили запрет на привычку местных
жителей жевать листья этого растения, но затем заметили, что рабы работали усерднее и
дольше, когда им позволили жевать листья. Кокаин был добавлен в Кока-колу, производимую
в 1886 г., пока он не был устранен в 1906 г. Позднее напитки с кокаином продавались в
качестве альтернативы алкоголю как часть движения за трезвость. В 1914 г. федеральное
правительство США установило запрет на продажу кокаина и опиума, как составляющих
лекарственных препаратов, в аптеках. Такая практика ни к чему хорошему не привела. По
оценкам экспертов в США насчитывается около полмиллиона наркоманов. Для достижения
желаемого эффекта важен способ введения, обычно это ингаляции или внутривенные
инъекции. Эйфория от кокаина длится в течение получаса, гораздо меньшее время, чем от
амфетамина, а с увеличе нием дозы ведет к агрессии. Так же, как и с амфетамином,
основа достижения удовольствия заключается в уменьшении реабсорбции допамина через
дофаминергические нейроны. Недавно также было сообщено о роли серотонина в развитии
наркотического эффекта. В больших концентрациях, однако, кокаин может также подавлять
определенный рецепторы нейропереносчиков и даже блокировать аксонные натриевые каналы.
Это способность была задействована в разработке производных, таких как прокаин и
лидокаин, которые широко используются как местные анастетики. Ниже даны их структуры:
Кокаин
Лидокаин
Один из наиболее часто употребляемых наркотиков получен из растения марихуаны.
Основным составляющим марихуаны является Δ9-тетрагидроканнабинол (ТНС):
Поглощение достаточного количества ТНС обычно вызывает чувство эйфории, которое может
длиться несколько часов. Оно может сопровождаться беспорядочными мыслительными
процессами и психомоторными проявлениями (координация, время реакции), которые длятся
полдня, так что следует воздержаться от вождения автомобиля. Уменьшение
чувствительности к доставляющим удовольствие эффектам приходит с повторяющимися
высокими дозами за короткие интервалы времени. Однако невозможно продемонстрировать
психическую зависимость на животных или людях в соответствии с условиями обычного
употребления. Употребление сильных антагонистов показало, что могут появиться симптомы
ломки, однако такие симптомы обычно незаметны, потому что время полужизни ТНС в крови
достаточно высоко (приблизительно день).
Недавно с помощью радиоактивного лиганда рецепторы для ТНС были определены как
члены надсемества G-белков. Это привело к идентификации эндогенного лиганда, названного
анандамидом (санскрит для «блаженства»), который оказался производным арахидоновой
кислоты – компонента липидной мембраны. Любопытно, что анандамид является растворимым
липидом, он не хранится в везикуле, подобно другим нейропереносчикам. Это позволяет
предположить существование другого класса лигандов. Рецепторы ТНС обнаружены в двух
изоформах, одни – в центральной нервной системе, и другие – в клетках иммунной
системы, такие как макрофаги, потенциально обеспечивающие основу для некоторых реакций,
которые могут влиять на иммунные функции из-за употребления марихуаны. Связанный с
рецепторами ТНС уменьшает производство сАМР в нейронах, приводя к уменьшению активности
кальциевых и калиевых каналов. Как именно это приводит к возникновению удовольствия
неясно, но недавно было показано, что введение ТНС крысам приводит к высвобождению
допамина в ядрах accumbens, подобно высвобождению эндрофинов.
Назад
Далее
Сайт управляется системой
uCoz