2.2. Токсикокинетика
     Четырьмя главными факторами, описывающими взаимодействие организма с токсичными 
веществами, являются абсорбция, распределение, метаболизм и выведение. Взаимодействие 
между этими свойствами схематически показаны на рис.15.
     При  рассмотрении в кинетике токсичного воздействия, эти факторы часто 
анализировались в моделях, целью которых являлось дать возможность лучшей экстраполяции 
результатов среди видов, доз и химических соединений (смесей). Первые разработанные 
концепции, связанные с терапевтическими веществами, создают основу для 
фармакокинетического и токсико-кинетического моделирования. Множество примеров, 
встречающихся в литературе, касаются  терапевтических лекарств, но легко могут быть 
отнесены к токсичным веществам. Действительно, избежание токсичных эффектов 
лекарственной передозировки является важным аспектом фармакокинетики.
     Изучение ферментативной  кинетики в биохимических реакциях обеспечило полезную 
умозрительную основу возможности удаления токсичных веществ. Выражение Михаэлиса-
Мэнтона [2] устанавливает связь первоначального темпа или скорости реакции (v) фермента 
(Е), производимого продукт (P) и концентрации субстрата [S] для простой биохимической 
реакции [1], как показано ниже.
  Vmax - максимальная скорость образования продукта. KM - мера сродства фермента к 
субстрату.
     [1]              E+S-->ES-->EP-->E+P
     [2]              v/Vmax=[S]/(Km+[S])
Эти константы характеризуют внутренние свойства фермента. Из этих формул следует, что, 
когда [S] много больше, чем Km, то v приблизительно  равно Vmax. Это означает, что 
ферменты производят продукты с максимальной скоростью, когда концентрация субстрата 
велика (фермент, так сказать, насыщен). Это имеет интуитивный характер. С другой 
стороны, заметим, что, если [S] меньше KM, то v=(Vmax/KM)[S]. В этом режиме скорость 
реакции пропорциональна концентрации субстрата. Это также имеет


Рис. 15. Распределение токсинов

смысл, когда фермент находится в большом избытке. Эти соотношения показаны на рис. 16, 
который также иллюстрирует, что скорость реакции равна половине максимальной, когда 
концентрации субстрата равна Km.


                                                                            
 Рис. 16   Ферметативная кинетика Михаэлиса-Ментена. 
Гиперболическое взаимодействие между скоростью ферментативной реакции и 
концентрацией субстрата (М), описываемое ферментативной кинетикой Михаэлиса-Ментена. 
КМ – концентрация субстрата (М), при которой скорость реакции равна 0,5 Vmax 

      Исключение токсичных веществ из организма может включать в себя  некоторое 
количество процессов, а не только единственную  биохимическую реакцию. Вопреки 
возможным, лежащим в основе, сложностям, скорость выведения обычно может быть описана 
кинетикой Михаэлиса-Мэнтона. Простейший случай, названный «нулевым порядком», 
соответствует режиму с высокой концентрацией, когда происходит насыщение ферментами 
метаболизма, и другие процессы удаления также работают с наивысшей скоростью. При этом 
условии, выведение является постоянной величиной, как функция, зависящая от времени. 
Таким образом, график концентрации в крови линеен все время. Часто встречающимся 
примером является этанол, который имеет максимальную скорость выведения, приблизительно 
равную 10мл/час. Как показано в таблице 3, выведение 50 мл этанола из человеческой 
кровеносной системы занимает около 5 часов. Таким образом, человек, который быстро 
выпьет два глотка крепкого спиртного напитка и затем по глотку каждые 2 часа, будет 
оставаться в умеренном интоксикационном состоянии. Отмечается, что 50 мл алкоголя 
распределяется по всему организму, создавая уровень в крови порядка 1 мг/мл (или 0,1%), 
при этом вождение транспорта является опасным.





Время, час


Остаток этанол, мл


Устраненный этанол, мл


Устраненный этанол от оставшегося, мл





0


50


0


0





1


40


10


20





2


30


10


25





3


20


10


33





4


10


10


50





5


0


10


100










Табл. 3. Выведение этанола, обладающего нулевым порядком в кинетике

       Большинство токсичных и фармацевтических веществ выводится со скоростью, которая 
пропорциональна их количеству в крови. Так называемый  «первый порядок» соответствует 
состоянию, описанному выше, в котором ферменты метаболизма  находятся в избытке и 
образование продуктов лимитируется наличием субстрата. Отношение между концентрацией 
субстрата  и временем (t) может быть описано математически с помощью простого 
дифференциального выражения      dC/dt = - keC. Это выражение можно записать в виде: 
dC/C = - kedt, которое после интегрирования дает: C = C0exp(-Ket). Это отношение может 
быть представлено графически в логарифмических координатах, давая линейную зависимость 
между пролагорифмированной концентрацией vs и временем (logC = logC0-ket).  Отмечено, 
что при выведении этанола может получаться прямая линия на линейном графике  и 
выпуклая - на полулогарифмическом.
     В первом порядке выведения постоянная доля вещества удаляется через единицу 
времени, позволяя делать измерения в половинном времени (аналог радиактивному 
полураспаду). Период полувыведения может быть определен при исследовании подходящего 
полулогарифмического графика концентрации от времени. Отметим, что неверно 
рассматривать 1/2 в нулевом или других порядках процесса выведения, кроме первого 
порядка. Иногда графики логарифмированной концентрации от времени не линейны при 
высоких концентрациях, но со временем становятся таковыми. Последний участок дуги затем 
становится поддающимся для анализа 1/2. 
     Способ введения может значительно влиять на кинетику распространения и выведения 
соединений. Многие лекарства вводятся в кровеносную систему внутривенными инъекциями и 
вливаниями. Инъекция обеспечивает дозу, которая распространяется через  кровь в течение 
нескольких секунд, что является мгновенным для достижения наших целей. Для сравнения, 
оральный прием обеспечивает более медленное попадание вещества  в кровеносную систему, 
так как сначала он должен абсорбироваться через пищеварительный тракт. Различия в 
кинетике проиллюстрированы на рис. 16.

 

Рис. 16.  Концентрация лекарства в плазме после внесения различными путями одинаковой концентрации.

      Оральное введение может также понизить эффективность дозы, доставленной в 
кровеносную систему в случае, если вещество значительно инактивировано первой стадией 
метаболизма в печени. Вещества, введенные в мышечную ткань, часто абсорбируются в 
кровеносную систему с низкой скоростью, в зависимости от их растворимости, которая 
может оказаться быстрее, чем при оральном введении, как показано на рис. 15., или 
медленнее. Ингаляционное введение газообразных веществ быстрее обеспечивает их 
попадание в кровеносную систему и помогает избежать первой стадии метаболизма. Кожное 
нанесение применимо для веществ, для которых медленное и равномерное введение является 
преимущественным. На сегодняшний день появилось большое количество лекарств в виде 
кожных повязок. Для токсичных веществ наиболее уместными способами введения, конечно, 
являются оральный, ингаляционный и кожный.
      Скорость абсорбции и распределения в организме является важным фактором в 
достижении фармакологической эффективности лекарств в определенных тканях. 
Соответствующая фармацевтическая  терапия может быть проиллюстрирована на рис. 17, где 
лекарства, о которых идет речь, принимались орально и достигали минимально эффективной 
концентрации (МЭК) в крови за 8-9 часов. В данном случае приема, как показано, не 
достигается критическая минимальная концентрация токсинов (МКТ). Для лекарств, которые 
принимаются в течение долгого времени, периодическое введение соответственной дозы 
будет достигать терапевтического уровня, но не токсичного. На рис. 17 показана 
зависимость концентрации в крови от времени для гипотетического лекарства, принимаемого 
периодическими дозами. Отмечено, что лекарство накапливается в организме до тех пор, 
пока удаляемая доля не становится равной вводимой дозе во временной  интервале. 
Отмечено, что наиболее часто повторяющийся интервал изменяется меньше. Если двойная 
доза вводится в двойном интервале, то изменения уровней  в крови между максимальной и 
минимальной концентрацией будут удвоены; однако, передозировки для части интервала 
возможно избежать. Если очень важно поддержать постоянный уровень в крови (минимальная 
концентрация токсинов близка к минимально эффективной концентрации), то может быть 
использовано влияние лекарств путем внутривенного введения. Устранение значительного 
отставания времени достигается постоянством состояния, это может быть названо «дозой 
насыщения».



  Рис. 17. Зависимость концентрации лекарства в крови от времени

Ее можно сосчитать из объема распределения (Vd) для лекарства и желаемой концентрации в 
плазме крови (Cp), что показывает, какое количество лекарства может быть введено путем 
инъекции (напомним, что Vd=доза/Cp).
      Многочисленные фармацевтические и токсичные вещества (например, этанол) без труда 
распространяются по организму, который можно рассматривать как изолированную систему. С 
другой стороны, многие вещества накапливаются в определенных органах или тканях. Для 
таких веществ удобно, может быть, смоделировать организм, в котором содержатся две 
системы с концентрациями С1 и С2, как показано ниже.


Доза --> Центральная система С1 --> Периферическая система С2
         
   
     Центральная система обычно состоит из крови и органов, с которыми быстро 
уравновешивается вещество на том же уровне, что и в крови. Периферическая система 
состоит из тканей, в которых концентрируется вещество или, где уравновешивание 
происходит медленно. Это обычно жировые ткани для липидо-растворимых веществ, костная 
ткань для стронция или ткани щитовидной железы для йода. После внутривенной дозы 
вещества, концентрация в центральной системе падает быстрее, нежели после инъекции. 
Концентрация в периферической системе растет и может превышать концентрацию в 
центральной системе. Затем вещество выводится с одинаковой скоростью из обеих систем. 
Для веществ, которые накапливаются, выведение обычно лимитируется скоростью, с которой 
вещество перераспределяется из периферической в центральную систему. Отмечено, что 
фактическая кривая концентрации в крови в зависимости от времени может быть принята как 
процесс первого порядка выведения (распределения) с более коротким 1/2, чем  в 
более поздних процессах первого порядка, которые могут доминировать в результате 
перераспределения.
     Главной целью моделирования является помощь в прогнозировании фармакологических и 
токсических эффектов. Сюда также включено обеспечение большей точности и 
систематичности. Заложенные в основе физиологические модели более непонятны. В 
различных моделях системы различаются (например, система для бензола включает легкие 
для выделения) и потоки жидкости приспосабливаются к важным особенностям процесса для 
каждого вещества. Ключевой особенностью таких моделей является включение разделительных 
коэффициентов, которые обеспечивают приспособление для различающихся способностей 
задерживания веществ каждой системой. В принципе, эти модели могут позволять 
экстраполяцию эффектов от одной начальной дозы до другой или от одного вида к другому. 
Важность разделительных коэффициентов можно увидеть на рис. 18. Отмечается, что 
вдыхаемые газы с большими разделительными коэффициентами кровь/воздух хорошо 
аккумулируются в крови. Более того, вещества, имеющие высокий коэффициент, например, 
жировая ткань/кровь хуже аккумулируются в крови, т.к. требуется больше времени, чтобы 
их концентрация стала максимальной. 



 Рис. 18.  Эффект разделительного коэффициента на  концентрацию в крови у крыс.

      Уровень изучаемого вещества в крови в зависимости от времени часто является 
критерием, по которому судят об успешности модели. Уровень вещества в крови является 
наиболее доступным для измерения, но реальной целью часто являются другие ткани или 
молекулярный рецептор где-нибудь еще. Остается актуальным, что уровень вещества в крови 
будет пропорционален уровню в какой-нибудь данной ткани. Вдобавок, уровень в ткани 
затем будет пропорционален концентрации доступной клеткам-мишеням или рецепторам. Если 
вещество подвергается метаболизму, частично лимитирующего его стабильность, то ситуация 
более сложная. Но, в принципе, в этом случае можно применить ту же линию рассуждений, 
учитывая скорость и  метаболические процессы, распространение, время жизни и 
разделительный коэффициент. В итоге можно было бы предсказывать концентрацию дозы 
основного токсина в конкретной ситуации, затем провести межвидовую экстраполяцию

Назад

Далее