Глава 7. Механизмы запрограммированной 
клеточной гибели. Апоптоз
     В настоящее время известно, что в основе механизмов трансформации клетки лежит 
изменение контроля пролиферации или апоптоза. Апоптоз - это генетически 
запрограммированный путь клеточной смерти, необходимый в развитии многоклеточного 
организма и участвующий в поддержании тканевого гомеостаза. Этот механизм, как 
известно, вызывается различными сигналами: связыванием с рецепторами специфических 
киллерных лигандов, нехваткой факторов роста/выживания, повреждениями ДНК и 
разрушениями цитоскелета, гипоксией и другими неблагоприятными условиями.

7.1. Морфология апоптоза.

     С начала фенотипического описания апоптоза было замечено, что этот процесс 
встречается в большинстве, если не во всех, типах клеток организма. В основе этой 
гипотезы лежало морфологическое сходство в клетках различных тканей, вступающих на этот 
путь. Для таких клеток характерны изменения, среди которых одними из первых является 
сжатие клетки и потеря ею контактов с окружающими клетками и межклеточным матриксом. На 
ранних стадиях апоптоза плазматическая мембрана умирающей клетки остается интактной. 
Клетка посылает сигналы, и окружающие клетки узнают и фагоцитируют ее. Одним из таких 
сигналов является экспозиция на поверхности фосфатидилсерина. Это происходит до 
снижения митохондриального трансмембранного потенциала и высвобождения цитохрома С, об 
этих событиях будет сказано ниже. Для облегчения своего поглощения апоптотическая 
клетка уменьшает свой объем, выкачивая ионы (К , С1-, органические осмолиты), и 
сокращается, перестраивая цитоскелет. Кроме того, плазматическая мембрана клетки 
начинает образовывать пузырьки, что в отсутствие фагоцитоза приводит к формированию 
апоптозных телец, содержащих конденсированные или морфологически не измененные 
органеллы. Также сокращение клетки обычно сопровождается уплотнением ядерного 
содержимого. Происходит агрегация хроматина и фрагментация ядра. Было показано, что 
после индукции апоптоза расщепление ДНК начинается с образования высокомолекулярных 
фрагментов длиной 50-300 т.п.н, что близко по размеру длине ДНК в петлях хромосом. 
Затем эти фрагменты обычно распадаются до нуклеосом и их олигомеров. 
     Большинство из вышеперечисленных изменений можно легко заметить под микроскопом. 
Апоптоз имеет свои отличительные морфологические признаки, как на светооптическом, так 
и на ультраструктурном уровне. При окраске гематоксилином и эозином апоптоз 
определяется в единичных клетках или небольших группах клеток. Апоптотические клетки 
выглядят как округлые или овальные скопления интенсивно эозинофильной цитоплазмы с 
плотными фрагментами ядерного хроматина. Поскольку сжатие клетки и формирование 
апоптотических телец происходит быстро и также быстро они фагоцитируются, распадаются 
или выбрасываются в просвет органа, то на гистологических препаратах он обнаруживается 
в случаях его значительной выраженности. К тому же апоптоз - в отличие от некроза - 
никогда не сопровождается воспалительной реакцией, что также затрудняет его 
гистологическое выявление.
     В табл. 9 приведены данные по сравнительной характеристике некроза и апоптоза 

Табл. 9. Сравнительная характеристика некроза и апоптоза






Признак


Апоптоз


Некроз





Распространенность


Одиночная клетка


Группа клеток






Индукция


Активируется физиологическими/или патологическими стимулами


Различная в зависимости от повреждающего фактора






Биохимические изменения


Энергозависимая фрагментация ДНК эндогенными эндонуклеазами
Лизосомы интактные


Нарушение или прекращение ионного обмена.
Из лизосом высвобождаются ферменты






Распад ДНК


Внутриядерная конденсация с расщеплением на фрагменты


Диффузная локализация в некротизированной клетке





Целостность клеточной мембраны


Сохранена


Нарушена





Морфология


Сморщивание клеток и фрагментация 


Набухание и лизис клеток





Воспалительный ответ


Нет


Обычно есть





Удаление погибших клеток


Поглощение (фагоцитоз) соседними клетками


Поглощение (фагоцитоз) нейтрофилами и макрофагами



     Апоптоз отличается от некроза по количеству вовлеченных в процесс клеток, по 
основным биохимическим и морфологическим показателям. При апоптозе сохраняется 
целостность плазматической мембраны и отсутствует воспалительный ответ.
     Изменение морфологических признаков  более четко выявляют электронно-
микроскопическим исследованием. Для клетки, подвергающейся апоптозу характерно:
     Сжатие клетки. Клетка уменьшается в размерах; цитоплазма уплотняется; 
органеллы, которые выглядят относительно нормальными, располагаются более компактно. 
     Предполагается, что нарушение формы и объема клетки происходит в результате 
активации в апоптотических клетках трансглютаминазы. Этот фермент вызывает 
прогрессивное образование перекрестных связей в цитоплазматических белках, что приводит 
к формированию своеобразной оболочки под клеточной мембраной, подобно ороговевающим 
клеткам эпителия. 
     Конденсация хроматина. Это наиболее характерное проявление апоптоза. 
Хроматин конденсируется по периферии, под мембраной ядра, при этом образуются четко 
очерченные плотные массы различной формы и размеров. Ядро же может разрываться на два 
или несколько фрагментов.
     Механизм конденсации хроматина изучен достаточно хорошо. Он обусловлен 
расщеплением ядерной ДНК в местах, связывающих отдельные нуклеосомы, что приводит к 
развитию большого количества фрагментов, в которых число пар оснований делится на 180-
200. При электрофорезе фрагменты дают характерную картину лестницы. Эта картина 
отличается от таковой при некрозе клеток, где длина фрагментов ДНК варьирует. 
Фрагментация ДНК в нуклеосомах происходит под действием кальций чувствительной 
эндонуклеазы. Эндонуклеаза в некоторых клетках находится постоянно (например, в 
тимоцитах), где она активируется появлением в цитоплазме свободного кальция, а в других 
клетках синтезируется перед началом апоптоза. Однако еще не установлено, каким образом 
после расщепления ДНК эндонуклеазой происходит конденсация хроматина.
     Формирование апоптотических телец. В апоптотической клетке первоначально 
формируются глубокие впячивания поверхности с образованием полостей, что приводит к 
фрагментации клетки и формированию окруженных мембраной апоптотических телец, состоящих 
из цитоплазмы и плотно расположенных органелл, с или без фрагментов ядра.
     Фагоцитоз апоптотических клеток или телец осуществляется окружающими здоровыми 
клетками или макрофагами. Апоптотические тельца быстро разрушаются в лизосомах, а 
окружающие клетки либо мигрируют, либо делятся, чтобы заполнить освободившееся после 
гибели клетки пространство.
     Фагоцитоз апоптотических телец макрофагами или другими клетками активируется 
рецепторами на этих клетках: Они захватывают и поглощают апоптотические клетки. Один из 
таких рецепторов на макрофагах - рецептор витронектина, который является ?3-интегрином 
и активирует фагоцитоз апоптотических нейтрофилов.

7.2. Молекулярно-генетические аспекты апоптоза.

     Существует несколько путей реализации апоптоза.
     1. Важное место занимает путь, опосредованный физиологическими индукторами, 
действие которых реализуется через клеточные рецепторы, специально предназначенные для 
включения программы апоптоза. Этот путь передачи сигнала запрограммированной клеточной 
смерти схематически можно изобразить следующим образом: индукторы ==> рецепторы ==> 
адаптеры ==> инициирующие каспазы ==> регуляторы ==> эффекторные или казнящие каспазы. 
Так, рецептор, обозначаемый Fas, взаимодействуя с соответствующим лигандом (лигандом 
FasL), трансмембранным белком Т-киллера, активируется и запускает программу смерти 
клетки, инфицированной вирусом. Тем же путем при взаимодействии с лигандом FasL на 
поверхности ТН-1-лимфоцитов или с антителом к Fas-рецептору погибают ставшие ненужными 
выздоровевшему организму В лимфоциты, продуценты антител, несущие Fas-рецептор. FasL- 
лиганд, относящийся к многочисленному семейству фактора некроза опухолей (TNF - tumor 
necrosis factor). Это семейство гомотримерных лигандов, кроме FasL и TNFa , включает 
TNFb (лимфотоксин), TRAIL (Apo2L), CD40L, CD27L, CD30L, OX40L. Fas - член семейства 
рецепторов TNF. Все они представлены трансмембранными белками, которые внеклеточными 
участками взаимодействуют с тримерами лигандов-индукторов. Взаимодействие рецептора и 
лиганда приводит к образованию кластеров рецепторных молекул и связыванию их 
внутриклеточных участков с адаптерами. Адаптер, связавшись с рецептором, вступает во 
взаимодействие с эффекторами, пока еще неактивными предшественниками протеаз из 
семейства инициирующих каспаз. Взаимодействие адаптера с рецептором и эффектором 
осуществляется через гомофильные белок-белковые взаимодействия небольших доменов: DD 
(death domain - домен смерти), DED (death-effector domain - домен эффектора смерти), 
CARD (caspase activation and recruitment domain - домен активации и рекрутирования 
каспазы). 
     Все они имеют сходную структуру, содержат по шесть a-спиральных участков. Домены 
DD участвуют во взаимодействии рецептора Fas c адаптером FADD (Fas-associated DD-
protein) и во взаимодействии рецепторов TNFR1 и DR3 (death receptor 3) с адаптером 
TRADD (TNFR1-associated DD-protein). Домены DED участвуют во взаимодействии адаптера 
FADD с прокаспазами 8 и 10. Адаптер RAIDD (RIP-associated Ich-1/CED-3 homologous 
protein with a death domain, RIP - receptor interacting protein) связывается с 
прокаспазой-2 через CARD-домены. Наиболее подробно охарактеризована прокаспаза-8 
(FLICE/MACH/Mch5), рекрутируемая рецептором Fas через адаптeр FADD. Образуются агрегаты 
FasL - Fas - FADD - прокаспаза-8. Подобные агрегаты, в которых происходит активация 
каспаз, называются апоптосомами, апоптозными шаперонами, или сигнальными комплексами, 
индуцирующими смерть (DISC - death-inducing signaling complex). Каспазы - семейство 
цистеиновых протеиназ, расщепляющих свои субстраты по остаткам аспартатовой кислоты. 
     Каспазы присутствуют в цитоплазме в виде проэнзимов и активируются до полностью 
функциональных протеаз путем расщепления проэнзима на большую и малую субединицы и 
дальнейшего отщепления от них N-концевых доменов. Затем субъединицы собираются в 
тетрамер с двумя активными центрами. Расщепление прокаспаз могут осуществлять различные 
протеазы, в том числе и другие каспазы. По выполняемой каспазами функции их можно 
разделить на две основные группы: инициаторные каспазы (8, 9 и10) и вторая группа - 
эффекторные каспазы (3, 6 и 7). После того, как каспазы из первой группы активируют 
эффекторные каспазы, процесс, запущенный программой смерти, оказывается необратимым. 
Расщепление 3, 6 и  7 каспазами ряда ключевых субстратов, в частности DFF45/ICAD -
ингибитора нуклеазы  DFF40/CAD (осуществляется каспазой 3), ламинов - ядерных 
цитоскелетных белков (осуществляется каспазой 6) и т.д., приводит к фрагментации ДНК и 
деструкции клетки.
     Существуют другие пути активации каспазы-8 - с участием рецепторов TNFR1 и DR3. 
Однако эти пути, включаемые одним и тем же адаптером TRADD, конкурируют с параллельными 
путями активации ядерных факторов транскрипции NF-єB (nuclear factor kappa B) и JNK/AP-
1 (JNK, Jun-N-концевая киназа, является компонентом митоген-активируемого киназного 
пути, ведущего к активации фактора транскрипции AP-1), зависимыми от адаптеров RIP и 
TRAF (TNFR1-associated factor), под контролем этих факторов транскрипции находится 
синтез белковых регуляторов, которые блокируют TNF- или Apo3L-индуцированную активацию 
каспазы-8. Предполагаются следующие пути передачи про- и антиапоптозных сигналов:

     2. Существует путь передачи сигнала апоптоза с участием эндоплазматического 
ретикулума (ЭР). В ЭР локализована прокаспаза-12. Нарушение внутриклеточного Ca2+-
гомеостаза добавкой тапсигаргина или Ca2+-ионофорного антибиотика А23187 ведет к 
апоптозу клеток, вызванному превращением прокаспазы-12 в каспазу-12. ЭР-зависимый 
апоптоз связан с болезнью Альцгеймера: кортикальные нейроны мышей, дефицитных по 
каспазе-12, устойчивы к апоптозу, индуцированному І-амилоидным белком, но не к апоптозу 
с участием рецепторов плазматической мембраны или митохондриального цитохрома С.
     3. Цитотоксические лимфоциты, Т-киллеры, могут вызывать апоптоз у 
инфицированных клеток с помощью белка перфорина. Полимеризуясь, перфорин образует в 
цитоплазматической мембране клетки-мишени трансмембранные каналы, по которым внутрь 
клетки поступают TNFb , гранзимы (фрагментины) - смесь сериновых протеаз. Существенным 
компонентом этой смеси является гранзим В - протеолитический фермент, превращающий 
прокаспазу-3 в активную каспазу-3.
     4. Высвобождаемый из митохондрий цитохром С вместе с цитоплазматическим 
фактором APAF-1 (apoptosis protease activating factor-1) участвует в активации каспазы-
9. APAF-1 - белок с молекулярной массой 130 кДа, содержащий CARD-домен (caspase 
activation and recruitment domain) на N-конце и 12 повторяющихся аминокислотных WD-40-
последовательностей (WD - дипептид из триптофана и аспартата) на С-конце, образует 
комплекс с прокаспазой-9 в присутствии цитохрома С и dATP или АТР. К наиболее 
охарактеризованным WD-белкам относится ?-cубъединица G-белков. Из этих субъединиц 
собираются жесткие, симметричные структуры, наподобие веера или пропеллера. WD-повторы 
свойственны белкам, участвующим в регуляции деления и дифференцировки эукариотических 
клеток, транскрипции генов, модификации мРНК, трансмембранной передачи сигналов, 
слияния мембранных везикул. Среди прокариот WD-белки обнаружены у цианобактерий.
     APAF-1 играет роль арматуры, на которой происходит аутокаталитический процессинг 
каспазы-9. Предполагается, что в результате зависимого от гидролиза dATP (или АТР) 
конформационного изменения APAF-1 приобретает способность связывать цитохром С. Связав 
цитохром С, APAF-1 претерпевает дальнейшее конформационное изменение, способствующее 
его олигомеризации и открывающее доступ CARD-домена APAF-1 для прокаспазы-9, которая 
тоже содержит CARD-домен. Так образуется конструкция, называемая тоже апоптосомой, с 
молекулярной массой > 1,3 млн дальтон, в составе которой - не менее 8 субъединиц APAF-
1. Благодаря гомофильному CARD-CARD-взаимодействию с APAF-1 в эквимолярном соотношении 
связывается прокаспаза-9, а затем прокаспаза-9 связывает прокаспазу-3. Пространственное 
сближение молекул прокаспазы-9 на мультимерной арматуре из APAF-1-цитохром-С-
комплексов, по-видимому, приводит к межмолекулярному протеолитическому процессингу 
прокаспазы-9 с образованием активной каспазы-9. Сходный механизм предложен для 
активации прокаспазы CED-3 у нематоды Caenorhabditis elegans - аналога прокаспазы-9 
млекопитающих. Альтернативный вариант - прокаспаза-9, связавшись с апоптосомой, может 
принять конформацию, которая приводит к внутримолекулярному процессингу 
(самоактивации). Зрелая каспаза-9 затем расщепляет и активирует прокаспазу-3. Мутантный 
APAF-1, лишенный WD-40-повторов, активирует прокаспазу-9, но не способен к 
рекрутированию и активации прокаспазы-3.
     Флавопротеин AIF, будучи добавленным к изолированным ядрам из клеток HeLa, 
вызывает конденсацию хроматина и фрагментацию ДНК, а при добавлении к изолированным 
митохондриям печени крыс - высвобождение цитохрома С и каспазы-9. Микроинъекция AIF в 
интактные фибробласты крыс приводит к конденсации хроматина по переферии ядра, разрыву 
ДНК на крупные фрагменты длиной 50 т.п.н. и больше, снижению мембранного потенциала в 
митохондриях и переходу фосфатидилсерина из внутреннего слоя цитоплазматической 
мембраны в наружний. Ни один из этих эффектов AIF не предотвращается пептидным 
ингибитором каспаз N-бензоилоксикарбонил-Val-Ala-Asp.трифторметилкетоном (Z-VAD.fmk), 
который предотвращает апоптоз, индуцированный микроинъецированным цитохромом С. Эти 
данные показывают, что AIF является митохондриальным эффектором апоптоза у животных, 
действующим независимо от каспаз (Susin S. A. et al, 1999).
     Кроме рассмотренных компонентов, при нарушении наружной мембраны митохондрий из 
межмембранного объема выделяется термолабильный фактор, вызывающий необратимое 
превращение ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу. Фактор устойчив к ряду испытанных 
ингибиторов протеаз, включая каспазы, сериновые и металлопротеазы. Ксантиндегидрогеназа 
катализирует зависимое от NAD+ окисление ксантина до гипоксантина и последующее 
окисление гипоксантина до мочевой кислоты. Ксантиноксидаза катализирует те же реакции, 
но не с NAD+, а с О2 в качестве акцептора электронов. При этом образуются О2A, Н2О2, а 
из них - и другие активные формы кислорода (АФК), которые разрушают митохондрии и 
являются мощными индукторами апоптоза. Механизмы образования АФК, конечно, не 
ограничиваются ксантиноксидазной реакцией. Главным источником АФК в клетках являются 
митохондрии. Резкое увеличение АФК происходит при возрастании мембранного потенциала в 
митохондриях, когда снижено потребление ATP и скорость дыхания лимитируется ADP. Доля 
электронного потока через дыхательную цепь митохондрий, идущая на образование О2A, 
достигает 1-5 %. Цитоплазматическая мембрана макрофагов и нейтрофилов, как уже 
отмечалось, содержит О2A - генерирующую NADPH-оксидазу.
     В зависимости от пути, по которому осуществляется активация каспаз, различают 
несколько типов клеток. Клетки типа I (в частности, линия лимфобластоидных В-клеток SKW 
и T-клетки линии Н9) подвергаются программированной гибели по пути, зависимому от 
апоптозных рецепторов плазматической мембраны без участия митохондриальных белков. 
Клетки типа II (например, линии Т-клеток Jurkat и СЕМ) погибают по пути апоптоза, 
зависимому от митохондриального цитохрома С. Запрограммированная клеточная смерть, 
вызванная химиотерапевтическими соединениями, УФ- или ?-облучением, по-видимому, 
напрямую связана с апоптозной функцией митохондрий: клетки, лишенные генов белка APAF-1 
или каспазы-9, устойчивы к химио- и радиационной обработке, но погибают при индукции 
Fas-рецептора.
     Некоторые клетки, например, клетки эмбриональной нервной системы, включают 
механизмы апоптоза, если они испытывают дефицит апоптозподавляющих сигналов (называемых 
также факторами выживания) от других клеток. Физиологический смысл процесса - в 
элиминации избыточных нервных клеток, конкурирующих за ограниченное количество факторов 
выживания. Эпителиальные клетки при отделении от внеклеточного матрикса, 
вырабатывающего факторы выживания, тоже обречены на гибель. Факторы выживания 
связываются соответствующими цитоплазматическими рецепторами, активируя синтез 
подавляющих апоптоз агентов и блокируя стимуляторы апоптоза. Некоторые вещества 
(например, стероидные гормоны) оказывают дифференцированный эффект на различные типы 
клеток - предотвращают апоптоз одних типов клеток и индуцируют его у других.
     5. Взаимодействие клеток с внеклеточным матриксом осуществляется с помощью 
интегринов. Интегрины - большое семейство гетеродимерных мембранных белков, которые 
участвуют в адгезии клеток, связывая внутриклеточный цитоскелет с лигандами 
внеклеточного матрикса. Нарушение адгезии клеток индуцирует апоптоз. Большинство 
интегринов специфически взаимодействует с трипептидным RGD (аргинин-глицин-аспартат)-
мотивом, входящим в состав белков внеклеточного матрикса. Растворимые низкомолекулярные 
RGD-содержащие пептиды являются эффективными индукторами апоптоза: проникая в клетки, 
они активируют латентную каспазу-3. Ряд каспаз, включая каспазу-3, содержит RGD-
последовательность вблизи активного центра фермента. В молекуле прокаспазы эта 
последовательность, вероятно, вовлечена во внутримолекулярное взаимодействие, придающее 
молекуле профермента такую конформацию, при которой протеазная активность не может 
проявиться. Предположительно RGD-последовательность взаимодействует с 
последовательностью DDM (аспартат-аспартат-метионин), локализованной вблизи участка 
протеолитической активации прокаспазы-3. Низкомолекулярный RGD-пептид, проникая в 
клетку и вступая в конкурентные взаимоотношения с RGD-последовательностью прокаспазы-3, 
вытесняет ее из сферы взаимодействия с DDM-последовательностью молекул профермента и 
индуцирует изменение их конформации, олигомеризацию и аутопроцессинг прокаспазы-3 с 
образованием активной каспазы-3.

7.3. Характеристика белков Вcl-2

     Белки семейства Bcl-2 играют центральную роль в выборе между жизнью и смертью 
клетки. Bcl-2 гомолог белка CED-9 у Caenorhabditis еlegans, первоначально был открыт 
как протоонкоген, обнаруженный в результате хромосомной транслокации t(14;18) в случае 
В-клеточной лимфомы. У Bcl-2 первого была обнаружена способность предотвращать апоптоз, 
индуцированный отсутствием итерлейкина-3 в культуре В-лимфоцитов человека.
     С тех пор были обнаружены многочисленные гомологи Bcl-2. Это семейство структурно 
сходных белков включает более двух десятков членов, в том числе продукты протоонкогенов 
Bcl-2 и Bcl-x, обладающие способностью блокировать апоптоз, и опухолевый супрессор Bax, 
наоборот, индуцирующий апоптоз. Семейство Bcl-2 белков можно разделить на три основные 
группы:
     1. Антиапоптогенные молекулы, такие как Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, A1(Bfl-1) и 
Boo. Все они обладают противоапоптозной активностью и имеют четыре группы гомологичных 
последовательностей BH1, ВН2, ВН3 и ВН4 домены, хотя у некоторых из них ВН4 домен 
отсутствует.
     2. Проапоптогенные молекулы Bax, Bak, Bad, Mtd(Bok) и Diva имеют гомологичные 
последовательности BH1, ВН2и ВН3, а ВН4 домен у них отсутствует.
     3. Проапоптогенные белки, содержащие только ВН3 домен: Bik, Bid, Bim, Hrk(DP5), 
Blk и Bnip3, Bnip3L.
     Было показано, что ВН1-3 домены играют важную роль в формировании гетеро- и гомо-
димеров между проапоптогенными и антиапоптогенными членами семейства, и клеточные 
уровни этих димеров могут сыграть определяющую роль в судьбе клетки. Гетеродимеризация 
происходит посредством взаимодействия BH-3 домена проапоптогенного белка с гидрофобным 
комплексом, образованным BH-1, BH-2 и BH-3 доменами антиапоптогенных белков. Важно то, 
что домены BH-1 и BH-2, BH-4 необходимы для антиапоптогенной активности белка, в то 
время как BH-3 домен необходим и достаточен для проапоптогенной активности. Белок Bcl-2 
один может связывать, по крайней мере, пять членов семейства, и эта его функция может 
быть, кроме того, дополнена возможностью посттрансляционной модификации с помощью 
фосфорилирования. Близкий ген, bcl-x, кодирует два белка, различающихся сплайсингом 
РНК, Bcl-xL и Bcl-xS. Также как Bcl-2, белок Bcl-xL ингибирует апоптоз, в то время как 
белок Bcl-xS оказывает негативный эффект на функцию Bcl-2 и Bcl-xL. Повышенная 
экспрессия генов этих белков может приводить к устойчивости к большинству вызывающим 
апоптоз стимулам, так как к этим белкам сходится множество путей апоптоза. Большинство 
антиапоптогенных членов семейства Bcl-2 содержат на С-концевом участке гидрофобную 
последовательность, которая необходима для связывания с внутриклеточными мембранами. 
Таким образом, проапоптогенные и антиапоптогенные члены семейства Bcl-2, в отсутствие 
сигналов смерти, локализованы в различных внутриклеточных компартментах. 
Антиапоптогенные молекулы представляют собой мембранные белки, которые находятся в 
митохондрии, эндоплазматическом ретикулуме и в ядерной мембране. Проапоптогенные 
молекулы семейства Bcl-2 в основном локализованы в цитозоле или связаны с цитоскелетом.
     Механизм, с помощью которого белки семейства Bcl-2 регулируют митохондриально-
зависимый апоптоз, остается спорным. Недавно было установлено, что VDAC (Voltage-
dependent anion channel) является одним из функциональных мишеней этих белков. Белки 
семейства Bcl-2, такие как Bax, Bak, Bcl-2 и Bcl-XL могут взаимодействовать с двумя 
компонентами РТ (permeability transition) пор, с VDAC, локализованным на наружной 
митохондриальной мембране, и с ANT (adenine nucleotide translocator), на внутренней 
мембране. Bcl-2 и Bcl-XL закрывают VDAC-каналы, через которые осуществляется выброс 
цитохрома С и/или AIF. Bax и Bak, находящиеся в норме в определенных компартментах 
цитоплазмы, при апоптогенных сигналах перемещаются в митохондриальные мембраны, где 
они, взаимодействуя с интегральным белком наружной митохондриальной мембраны VDAC, 
стимулируют открытие канала. Кроме того, Bax образует гетеромерные комлексы с белками 
Bcl-2, Bcl-x, что, возможно, открывает закрытые до этого каналы. 
     Таким образом, баланс между про- и антиапоптогенными членами семейства Bcl-2 
играет решающую роль в судьбе клетки.

Назад

Далее