Глава 1. Метаболизм чужеродных соединений
   Биотрансформации ксенобиотиков представляет собой принципиальный механизм 
поддержания гомеостаза во время воздействия на организм чужеродных соединений. В 
системе биотрансформации принято выделять две фазы метаболизма . К 1-й фазе относятся 
реакции гидролиза, восстановления и окисления субстрата. Обычно они приводят к 
внедрению или образованию функциональной группы типа –OH, -NH2, -SH, -COOH, что 
несколько увеличивает гидрофильность исходного соединения.

1.1 Ферменты 1-й фазы метаболизма ксенобиотиков
1.1.1. Цитохромы Р450. Структура и функция

   Среди ферментов 1-й фазы ведущее место занимает система цитохрома Р450 (P450 или 
CYP) с точки зрения каталитической активности в отношении огромного числа 
ксенобиотиков. Наибольшая концентрация цитохрома Р450 обнаруживается в 
эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов (микросомах). Печеночные микросомальные 
цитохромы Р450 играют важнейшую роль в определении интенсивности и времени 
действия чужеродных соединений и ключевую - в детоксикации ксенобиотиков, а также в 
активации их до токсичных и/или канцерогенных метаболитов.
    Цитохрома Р450-зависимые монооксигеназы – мультиферментная электрон-транспортная 
система. Все цитохромы Р450 - гемсодержащие белки. Обычно гемовое железо находится в 
окисленном состоянии (Fe3+). Восстанавливаясь до состояния Fe2+, цитохром Р450 способен 
связывать лиганды, такие как кислород или монооксид углерода. Комплекс восстановленного 
цитохрома Р450 с СО имеет максимум поглощения 450 nм, что и явилось основанием для 
названия этих ферментов.
    Основная реакция, которую катализируют цитохромы Р450 – монооксигеназная, в которой 
один атом кислорода взаимодействует с субстратом (RH), а другой восстанавливается до 
Н2О. В качестве восстановителя в реакции участвует НАДФН:
  RH (субстрат)+О2 + НАДФH + H+ --> ROH (продукт) + Н2О + НАДФ+
     Механизм, благодаря которому цитохром получает электрон от НАДФH, зависит от 
внутриклеточной локализации цитохрома Р450. В ЭПР, где расположено большинство 
гемопротеидов, участвующих в биотрансформации ксенобиотиков, электрон передается через 
флавопротеин, называемый НАДФH-Р450 редуктаза. Одна молекула редуктазы может доставлять 
электроны на несколько различных молекул Р450. В митохондриях, где расположены итохромы 
Р450, участвующие в биосинтезе стероидных гормонов и метаболизме витамина D, электрон 
переносится с помощью 2-х белков: ферродоксина или ферродоксин-редуктазы. 

Назад

Далее