На рис. 1 показан каталитический цикл цитохрома Р450. 1-я часть цикла заключается 
в активации кислорода, 2-я – в окислении субстрата. Схема действия микросомальной 
монооксигеназной системы впервые была описана Эстабруком с соавт., в настоящее время 
она подтверждена многими исследователями. Эта схема такова: первая стадия состоит во 
взаимодействии субстрата с окисленной формой Р450. При связывании Р450 с субстратами


происходит переход гемового железа из низкоспинового в высокоспиновое состояние. Вторая 
стадия состоит в восстановлении образовавшегося фермент-субстратного комплекса первым 
электроном, который поступает с НАДФН-специфичной цепи переноса от НАДФН через 
флавопротеид I (НАДФН-цитохром Р450 редуктазу). Третья стадия состоит в образовании 
тройного комплекса: восстановленный цитохрома Р450-субстрат-кислород. Четвертая стадия 
представляет собой восстановление тройного комплекса вторым электроном, который, как 
полагают, поступает из НАДН-специфичной цепи переноса электронов, состоящей из НАДН-
цитохром b5 редуктазы или флавопротеида II и цитохрома b5 . Пятая стадия состоит из 
нескольких процессов, включающих внутримолекулярные превращения восстановленного 
тройного комплекса и его распад с образованием гидроксилированного продукта и воды. На 
этой стадии цитохром Р450 переходит в исходную окисленную форму.


      Цитохромы Р450 катализируют следующие типы реакций: гидроксилирование 
алифатического или ароматического атома углерода; эпоксидирование двойной связи; 
окисление атома (S, N, I) или N-гидроксилирование; перенос окисленной группы; 
разрушение эфирной связи; дегидрогенирование. Некоторые реакции, катализируемые 
цитохромом Р450, представлены на рис. 2 и 3. Несколько классов реагентов хорошо 
иллюстрируют реакции фазы 1. Например, алканы гидроксилируются цитохромом Р450. Обычно 
гидроксилируется последний углерод в цепи, так называемое омега- гидроксилирование. Так 
же бывает внутреннее гидроксилирование в нескольких позициях (позиции -1,- 2).


Это приводит к множеству различных вариантов продуктов даже с таким простым алканом, 
как гексан. Заметим, что циклические углеводороды тоже подвергаются гидроксилированию. 
В реакции гидроксилирования сначала образуется полуацеталь, который потом превращается 
в спирт и альдегид. При окислении алкенов цитохромом Р450 образуются двуатомные окиси. 
Они отличаются по своей стабильности и могут являться высоко реакционноспособными. 
Например, винилхлорид метаболически переходит в окись, которая затем превращается в 
хлорацетальдегид – мутаген, действующий непосредственно на ДНК. Эти исследования 
привели к запрету на использование винилхлорида в распылителях. Винильная группа 
стерина (винилбензол) известна своими канцерогенными свойствами, но организм человека 
способен нейтрализовать его, переводя окись с помощью фермента эпоксигидролазы в диол. 
Но эпоксигидролаза помогает не всегда. Например, цитохром Р450 синтезирует эпоксид 
Афлотоксина В1 in vivо. Это соединение – высоко реакционноспособный электрофил, не 
стабилен и быстро формирует аддукт с ДНК. К тому же диол, образующийся из эпоксида, так 
же нестабилен и высоко реакционноспособен. Окисление ароматических соединений 
цитохромом Р450 так же дает эпоксиды, но они быстро переходят в фенол. В  результате 
гидроксилирования бензола, полученный фенол может опять гидроксилироваться, переходя в 
катехол или гидрохинон. Заметим, что катехол и гидрохинон могут реагировать с 
кислородом, подавляя аналогичные реакции с хинонами и супероксидами, которые являются 
токсинами. Такое известное соединение как 2,3,7,8-тетрахлордибензолдиоксин (ТХДД) не 
подвержен гидроксилированию и устойчив (период полураспада в организме человека – год и 
более).

Назад

Далее