Кожа

2.1.3. Кожа Кожный покров является важным барьером, защищающим нас от влияния окружающей среды и токсичных веществ. Этот орган является объектом для разнообразных неблагоприятных эффектов. Воздействия на кожу могут быть очень сильными и длиться продолжительный период. Для понимания этих эффектов полезно рассмотреть гистологию кожного покрова. Защитную функцию кожного покрова главным образом выполняет эпидермис. Эпидермис – это внешние дифференцированные (мертвые) клетки, содержащие нерастворимый белок – кератин, окруженный слоем гидрофобного липида. Это обеспечивает превосходный барьер от водо-растворимых веществ, но этот барьер не является совершенным. Гидрофобные вещества способны растворяться в липиде и медленно диффундировать через мертвые клетки, достигая нижний слой живых клеток. Затем они быстро диффундируют через слой живых клеток, попадая в кровяные сосуды, которые располагаются между эпидермисом и дермисом. Небольшие молекулы диффундируют быстрее, чем большие молекулы, поэтому проникают внутрь намного быстрее. Обычно малое количество вещества может быть опасным. Способность небольших гидрофобных молекул проникать через кожу также может быть использовано в фармацевтике для нашей пользы. Медленная диффузия через кожный покров обеспечивает низкий уровень воздействия. Разрушение ороговевшего слоя может происходить из-за физической травмы, либо из- за воздействия химикатов. К последним относятся органические растворители, которые растворяют липидный барьер, едкие вещества, которые разрушающие мертвые клетки, а также моющие вещества, которые могут действовать по обоим механизмам. После повреждения кожного покрова, проникновение через барьер может значительно возрасти, вызвав опасную ситуацию. Химические соединения, проникнувшие через ороговевший слой, могут наносить вред живым клеткам. Тесное взаимодействие этих клеток может разрушаться под таким воздействием, что приводит к накоплению жидкости. Важное свойство кожного покрова заключается в наличии потовых желез. Насчитывается порядка 3 млн. таких маленьких насосов в нашем кожном покрове, которые помогают нам охлаждаться при испарении пота. Соленая вода, выступающая из потовых желез, воздействует на токсичные вещества. Во-первых, пот может растворять сухие вещества, с которыми мы контактируем. Например, может происходить выщелачивание краски из нашей одежды или разрушение полимеров в резине. Во-вторых, продолжительное воздействие влаги на ороговевший слой приводит к разбуханию мертвых клеток, тем самым, увеличивая проникновение гидрофильных веществ через эпидермис. Это работает не в нашу пользу, когда мы купаемся или моемся в загрязненной воде. В разбавленном растворе акваионов скорость, с которой органические растворители проникают в кожу, пропорциональна их концентрации в воде. Эпидермис является наиболее распространенным местом для возникновения рака у людей. Статистические данные на наиболее часто встречающиеся формы рака кожи такие же неполные, как и для других типов рака, которые часто бывают фатальными. Типы рака кожи Карцинома основных клеток. Это наиболее часто встречающаяся форма (60-70% от общей встречаемости рака кожи). Повреждения не метастатические, несмотря на то, что являются опасными. Предположительно, некоторые патологии в значительной степени развиваются из волосяных фолликул, сальных и потовых желез. Карцинома чешуйчатых клеток. Насчитывается порядка 30% от общей встречаемости. Как правило, повреждения заключаются в расхождении клеток по размеру и в видоизменении структуры, что приводит к изменению формы. Разрушения являются агрессивными, но с медленным метаболизмом, обычно требующие нескольких лет, возможно из-за того, что они плохо растут как индивидуальные клетки или являются сильно зависимыми от взаимодействия с соседним дермисом. Этот тип раковых клеток может встречаться в других анатомических органах, покрытых наслоившимися чешуйками эпителия (пищевод, ротовая полость) или в тканях с метаплазией без физиологического контроля (шейка матки). Меланома. Этот тип раковых клеток, развивающихся из меланоцитов, обычно встречается реже (10%), чем приведенные ранее, но является более опасным. Некоторые формы быстро метастазируют, плохо подвергаются прогнозированию. Однако за долгие годы детекция на ранних стадиях была улучшена. Число случаев с 1950 года ежегодно возрастает на 6%, вероятно, отражая увеличивающееся воздействие солнца на население. Химиотерапия рака часто основывается на специфических свойствах раковых клеток, из-за которых клетки делаются чувствительными для уничтожения. Предложенное лечение меланомы иллюстрирует стратегию и ограничения. Предполагаемые клетки меланомы обрабатываются тригидроксифенилаланином. Клетки поглощают это соединение через транспорт ароматических аминокислот. Тригидроксисоединения являются объектом легкого автоокисления, в результате которого образуются супероксиды и хиноны:

Образовавшиеся электофилы могут быть объектом для атаки внутриклеточными нуклеофилами. Недостатком является то, что тригидроксифенилаланин может подвергаться ферментативному декарбоксилированию и, как аналог допамина – нейропереносчика, может быть включен в нейрон:

Поэтому было бы более эффективно использовать соединение, которое позволило бы решить эту проблему. Другим подходом является использование реакции, которая происходит в меланоцитах: гидроксилирование тирозина до 3,4-гидроксифенилаланина тирозин-гидроксилазой. Это является начальной стадией в синтезе меланина. Синтез некоторых других соединений, например антоцианов в цветах растений, происходит также по этому механизму.

Клетки можно обрабатывать 2,4-дигидроскифенилаланином. Это соединение, захваченное меланоцитами через транспорт ароматических аминокислот, затем может быть гидроксилировано тирозиназой с образованием 2,4,5-тригидроскифенилаланина, который может автоокисляться и убивать клетки. Отмечено, что другие клетки, испытывающие недостаток этого фермента, не могут быть разрушены. Пока еще этот метод не используется в практике. Эксперименты на культуре клеток показали, что 2,4-дигидроксифенилаланин селективно убивает клетки меланомы. К сожалению, пока не показано, что произойдет с нормальными меланоцитами. Их уничтожение может привести к серьезной проблеме. Подобный вопрос возникает касательно меланин-продуцирующих клеток в надпочечниках и мозге. Разрушение последних химическими веществами вызывает болезнь Паркинсона. В химиотерапии цель специфична, но избежать побочных эффектов и рецидивов, к несчастью, не удается. Некоторые химиотерапевтические вещества сами являются канцерогенами. Лечение ими молодых пациентов может вызывать рак через много лет, даже при успешном излечении. Агенты вызывающие рак кожи. Ионизирующая радиация. С открытием радиоактивных элементов стало понятно, что рентгеновские лучи могут вызывать карциномы кожного покрова. Однако через несколько лет ионизирующая радиация была использована для лечения разнообразных кожных заболеваний. К несчастью, исследователи натолкнулись на неоплазию, как на побочный эффект. Вторым побочным эффектом была атрофия дермиса, называющая радиодерматит. Ультрафиолетовый свет. В наши дни наиболее часто встречающейся формой радиации является солнечный свет. Считается, что это главная причина рака кожного покрова по всему миру, вызывающая образование пиримидиновых димеров в ДНК. В США случаи возникновения рака кожи у белого населения выше, чем у афроамериканцев. К тому же, рак кожи чаще встречается у населения тропических стран и риск выше у тех, кто загорает больше. Люди, у которых наблюдается дефекты в репарации ДНК, должны избегать воздействия солнечных лучей, чтобы не было рака кожи. Даже если солнечные лучи не вызывают рак, то их воздействие приводит к преждевременному старению кожи. Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). Отмечено, что эти соединения метаболизируются цитохромом Р4501А1, который является наиболее важной формой цитохромов в эпидермисе. ПАУ являются основными продуктами сгорания. О том, что они вызывают рак кожи известно уже на протяжении двух столетий. В начале 20-го столетия ученые стремились идентифицировать вещества в продуктах сгорания, которые вызывают рак. Точно такой же подход применили к табаку с целью выяснения таких веществ и создания безопасных сигарет. Для идентификации активных компонентов использовали кожный покров мышей и кроликов. Этот подход позволил идентифицировать несколько соединений, относящихся к ПАУ, которые являлись канцерогенами для кожи мышей и кроликов. При моделировании канцерогенеза мыши подвергались воздействию ПАУ. Опухоль не развивалась, пока не была произведена серия воздействий через определенный интервал времени (например, два раза в неделю). Отмечено, что относительно большая доза ПАУ увеличивает риск рака кожи после соответствующего периода воздействия (несколько месяцев), а маленькая доза не увеличивает. Ответная реакция на величину дозы не всегда линейна. Одним из объяснений этого феномена является то, что большая доза сильнее повреждает ДНК в клетках, предназначенных для формирования опухоли. Также этот токсин убивает и другие клетки, чем стимулирует регенерацию поврежденных клеток, что может стимулировать клетки, дестабилизированные повреждением исходной ДНК. Это общепринятая концепция, однако, она оставляет без ответа многие вопросы о специфике развития опухоли. С возникновением в 1970-х годах исследований мутагенеза у бактерий появилась надежда на искоренение мутагенов и канцерогенов. Однако, к огромному сожалению мутагены были найдены везде, где только возможно. Некоторые исследователи надеются, что изучение механизмов действия этих веществ сделает эту цель реальной.

Сайт управляется системой uCoz